罕见洞察｜吴士文教授：杜氏肌营养不良的不可治与当可为在传统药物和靶向药物更迭的当前时代背景下，2023年10月底上海举办的第二十一届亚洲和大洋洲神经肌病中心年会（AOMC）汇集国内外一众专家，聚焦若干专题，其中不乏神经肌病与罕见病的交叉。本栏目当仁不让，直击会议现场，形成名家专访系列以飨读者。

　　这次参加AOMC大会确实感受到很大的变化，国外在日本、马拉西亚，国内在北京、西安均举办过，本届会议的很多议题都关注到疾病的治疗，更注重临床应用性。会议中讲到的疗法有反义寡核苷酸药物（ASO），以病毒为载体的基因治疗，这些都被视为罕见病治疗的“救星”，有关治疗的研究进展也在会场成为亮点。

　　·相比小分子药物及蛋白药物，ASO药物靶点明确、特异性强；因为是从转录后水平进行治疗，可选择的靶点丰富，特别是能覆盖由基因缺陷导致的遗传性疾病的相关靶点。主要挑战是寡核苷酸在细胞外稳定性低，易被核酸酶降解，加上分子量及负电荷的因素，难以进入细胞；因此在研发过程中，使其保持稳定的结构以及能够有效递送的传递载体是主要考虑的两个因素。

　　·随着基因递送载体和基因编辑等生物技术的快速发展，基因治疗产品的临床应用不断取得新的进展，为难治性疾病提供了新的治疗方案。病毒载体类产品的疗效和安全性，与病毒载体的感染特异性和目的基因的表达特异性密切相关。目前大多数研究中都使用AAV载体治疗单基因疾病。

　　国际上获批的杜氏肌营养不良(DMD)疗法已有多个。仅2020和2021年短短两年间，FDA相继批准了三款DMD的寡核苷酸药物。PTC124可使无义突变DMD男孩失去离床活动能力的时间延迟5年以上，肺功能下降也平均延迟1.8年，联合标准治疗可帮助无义突变DMD患者保持上肢功能八戒体育。今年首款DMD基因疗法在美国上市，SRP-9001用于治疗4-5岁可独立行走的DMD儿童；将截短了的抗肌萎缩蛋白（迷你DMD）的转基因包装在AAV病毒载体中，单次静脉注射使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。

　　目前虽然尚无治疗DMD的药物在中国获批，但已有部分患者通过临床试验用上了药。其中一些药物在FDA也是条件性获批上市，即药物的疗效还有待长期考察，但医生和患者都期待特效药。今年，一款被称为温和激素的新药vamorolone口服混悬液在我国已获批临床试验，并被纳入“突破性治疗药物”程序，拟定适应症为2岁及以上的DMD患者，可达到激素对DMD的类似疗效，但较少产生激素治疗的副作用。希望该药为我国DMD患者带来的疗法希望,也能温和地抚慰和治疗更多患儿。

　　尽早确诊DMD对治疗中具有重大意义。如今随着诊断技术的进展，家长可以通过三方面的观察帮助孩子尽快确诊。最明显是孩子运动能力的衰退。特别是孩子三四岁时，如果运动功能的发育明显低于同龄人，那就说明大概率存在一定问题，需要尽早前往医院诊断。其次，细心的家长还可以留意孩子非运动功能的损伤，比如当一个孩子出现不听话、多动，同时很难集中注意力的情况时，就要高度怀疑孩子是不是患上了ADHD（注意力缺陷伴多动），而这正是DMD非常常见的一种并发症。另外，随着当前诊断技术的进展，如果检查出孩子血肌酶谱肌酸激酶明显升高（20～200倍）、肌电图呈肌源性损害等，都是需要认真对待的可疑指标。

　　DMD的疾病生理和治疗更多的关注心肌，膈肌以及骨骼肌。在肌肉以外，DMD的患者也呈现神经系统的症状，包括认知和行为的障碍等。由DMD疾病进程而言，疾病管理也还有很多问题待解决。在DMD长期管理中，因为激素使用普遍,体重管理和康复锻炼是比较突出的两个方面。长期激素使用致使患者体重增加，运动功能过度下降，增加心肺负担，造成负性伤害。

　　对于DMD儿童，日常康复锻炼需要父母投入心力，与孩子一起完成，仅期待药物不注重康复锻炼是不可取的。学龄前治疗以肌肉阻力训练为宜，不宜进行离心性耐力训练；应尽量维持日常活动，可做小运动量的游戏；行走困难时可用呼吸训练器锻炼肺功能。应注重手指功能的训练。DMD患者需终生接受康复治疗。应根据患者的病情和成长阶段，采用不同类型的康复治疗。

　　国际上获批的杜氏肌营养不良(DMD)疗法已有多个。仅2020和2021年短短两年间，FDA相继批准了三款DMD的寡核苷酸药物。PTC124可使无义突变DMD男孩失去离床活动能力的时间延迟5年以上，肺功能下降也平均延迟1.8年，联合标准治疗可帮助无义突变DMD患者保持上肢功能。今年首款DMD基因疗法在美国上市，SRP-9001用于治疗4-5岁可独立行走的DMD儿童；将截短了的抗肌萎缩蛋白（迷你DMD）的转基因包装在AAV病毒载体中，单次静脉注射使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。