Cell Metab丨多吃醋可以改善认知损伤？华西医院李涛团队等揭示醋酸盐可在睡眠中断时促进代谢和认知表现2024年8月19日，四川大学华西医院李涛团队，联合中国科学技术大学曹洋及新疆人民医院李南方团队，Acetate enables metabolic fitness and cognitive的论文，该研究发现下丘脑中的乙酸结合并激活丙酮酸羧化酶，从而恢复下丘脑星形胶质细胞的糖酵解和TCA循环。这个过程可以防止睡眠中断引起的血糖异常、认知障碍和炎症。

　　为了研究睡眠中断（sleep fragmentation，SF）对认知和代谢的影响，作者采用了C57BL/6J雄性小鼠SF模型。SF小鼠表现出明显的血糖异常，包括血浆葡萄糖水平升高和葡萄糖耐受不良，以及胰岛素抵抗。与葡萄糖代谢紊乱一致，SF小鼠表现出认知能力受损，这可以通过在Morris水迷宫测试中较短的运动距离，花在目标象限的时间和穿越次数减少，新物体识别能力显著降低来证明。接下来，作者检查了这些小鼠的血浆蛋白质组。SF引起血浆蛋白质的实质性变化，与CON相关的65个上调和35个下调。基因本体（GO）分析显示，这些蛋白主要与葡萄糖稳态相关，表明SF破坏了小鼠的葡萄糖代谢。

　　总体而言，作者的结果表明SF会损害小鼠的葡萄糖稳态和认知能力，同时也会降低相关大脑区域的葡萄糖代谢。

　　为了进一步研究SF小鼠的代谢改变，作者对SF和CON小鼠的血浆样品进行了代谢组学分析。作者的分析揭示了显著的代谢变化，与CON相比，SF小鼠的血浆中有39种代谢物上调，7种下调。值得注意的是，SF小鼠血浆中短链脂肪酸（SCFA）的水平，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，显著增加。在调节水平差异最大的代谢物中，与CON相比，SF小鼠血浆中的乙酸盐浓度逐渐增加。

　　为了研究醋酸盐在SF中的功能作用，作者将醋酸盐口服递送给SF小鼠（1.0 mg/g/天，每日一次），持续14天。接受醋酸盐补充的SF小鼠表现出改善的葡萄糖代谢，包括改善的葡萄糖耐受量和胰岛素敏感性。此外，作者在SF期间用广谱、吸收性差的口服抗生素治疗C57 BL/6 J雄性小鼠，以抑制乙酸盐的产生。正如预期的那样，抗生素治疗显著降低了下丘脑、盲肠和血浆中的乙酸盐水平，并通过乙酸盐输注得以恢复。这些缺陷通过乙酸盐补充剂恢复，证实了肠道微生物群来源的乙酸盐保护小鼠免受SF的有害影响。

　　线将乙酸转化为乙酰辅酶A。接下来，作者测试了通过抑制Acss 1来抑制乙酸利用是否会影响SF中的乙酸水平和随后的功能作用。Acss 1 cKO增强了脑中乙酸盐的积累，而循环中的乙酸盐水平保持不变。与血糖控制的改善一致，cKO小鼠表现出改善的认知表现。在正常条件下，WT和Acss 1 cKO小鼠之间的血浆乙酸水平、葡萄糖代谢和认知没有差异。作者观察到SF激活的星形胶质细胞主要位于下丘脑的PVN。这些发现共同表明，PVN中的乙酸盐积累可防止SF的有害作用。

　　在星形胶质细胞中，葡萄糖主要通过GLUT 1摄取。然后，葡萄糖可通过糖酵解途径中的第一个限速酶HK 2转化为葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）。葡萄糖衍生的丙酮酸可通过丙酮酸脱氢酶（PDH）进一步转化为乙酰辅酶A，或通过PC催化为草酰乙酸。为了了解乙酸盐在下丘脑星形胶质细胞中的代谢调节，作者从WT小鼠的下丘脑分离原代星形胶质细胞，并在乙酸盐存在下用同位素标记的葡萄糖（[U-13 C6]葡萄糖）处理细胞。得到的结果表明，醋酸诱导的葡萄糖摄取，至少部分通过GLUT1介导。此外，乙酸处理还增加了原代下丘脑星形胶质细胞的糖酵解能力，这通过细胞外酸化速率的增加来证明。

　　为了测试醋酸盐在代谢和认知功能障碍发生后是否有益，作者在雄性C57 BL/6 J小鼠中诱导SF，并额外口服醋酸盐14天。作者观察到醋酸盐输注改善了SF小鼠的葡萄糖稳态和认知能力。接下来，作者进行了遗传关联分析，以验证大样本中乙酸盐和葡萄糖稳态之间的相关性。使用开放性全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据。遗传数据表明，Acss1变异不仅与睡眠有关，而且与葡萄糖稳态有关，这意味着睡眠障碍和葡萄糖代谢受损时，调节Acss1支持的乙酸盐代谢可以对身体产生很大益处。

　　作者的研究揭示了睡眠中断期间血糖和认知控制的新机制，即睡眠中断期间下丘脑中的醋酸盐水平适应性增加，并对睡眠中断引起的血糖异常和认知障碍起保护作用。在SF小鼠模型中八戒体育app官网，SF破坏葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和认知表现。SF小鼠中的乙酸盐输注升高了下丘脑中的乙酸盐水平，随后减弱了与SF相关的认知障碍、高血糖症和炎症。通过Acss1缺失降低下丘脑星形胶质细胞中醋酸盐的利用产生了与醋酸盐补充相似的有益效果。此外，补充醋酸盐可有效改善已建立的SF小鼠的认知能力。从机制上讲，醋酸盐结合并激活了参与糖酵解和TCA循环的关键酶PC，从而恢复了这些代谢途径。作者的研究揭示了醋酸盐对睡眠引起的代谢和认知障碍的保护作用。

　　醋酸盐的调节作用可能为T2D和代谢障碍患者的睡眠障碍治疗提供新的见解。例如，通过富含醋酸纤维的食物、口服醋酸盐(醋摄入)和益生菌补充剂来补充醋酸盐，可以作为提高睡眠障碍或糖尿病患者认知能力和代谢健康的治疗策略。

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